MODELADO MOLECULAR

DEA_06La plataforma de modelado molecular y cribado virtual tiene como misión la integración de actividades encaminadas al uso o a la obtención de estructuras macromoleculares (modelado por homología) que sirvan para modificar racionalmente proteínas (diseño computacional), para determinar mapas de interacción proteica (interacciones proteína-proteína), o para identificar nuevos compuestos activos (acoplamiento molecular y cribado virtual) a partir de colecciones de compuestos (librerías químicas computacionales). Adicionalmente la simulación (dinámica molecular) permite recrear las macromoléculas en su entorno nativo, incluyendo lípidos, agua e iones.

La combinación de las técnicas de cribado experimental de alto rendimiento (HTS) con las técnicas de cribado virtual computacional y la bioinformática abren vías de investigación de altas prestaciones. Una vez determinados los compuestos líderes, y nuevamente mediante técnicas computacionales, se pueden rediseñar los ligandos para aumentar la especificidad de acción, la afinidad, o ambas.

Técnicas utilizadas.

1.- Modelado por homología.

  • Modelado de proteínas solubles (por homología).
  • Modelado de proteínas de membrana (por homología).
  • Modelado de péptidos.
  • Análisis estructuras y solución de problemas.
  • Ajustes de estructuras a mapas de densidad obtenidos por crio-microscopía electrónica.

2.- Diseño de proteínas.

  • Mutagénesis virtual.
  • Barrido de alaninas.
  • Predicción de la energía de estabilidad.
  • Aumento de la estabilidad térmica.
  • Aumento de la solubilidad.
  • Modelado de miniproteínas.

3.- Interacción proteína-proteína.

  • Creación de modelos tipo ligando-receptor.
  • Predicción de interacciones. Barrido del espacio de secuencia.
  • Cribado genómico.
  • Mejora de la afinidad y estabilidad.
  • Cambios de especificidad.
  • Diseños supresores del segundo sitio (mutagénesis compensatoria).
  • Diseño de moléculas dirigidas.
  • Construcción de ligandos peptídicos en el sitio de unión.
  • Diseño de péptidos inhibidores de interacciones.

4.- Acoplamiento molecular (docking).

  • Localización de los sitios de interacción de una proteína dada su estructura.
  • Acoplamiento proteína-proteína (-lípidos, -nucleótidos, -carbohidratos, etc).
  • Acoplamiento proteína-fármaco (nucleótido-fármaco).

5.- Cribado virtual (virtual screening).

  • Basado en estructura (3D necesario).
  • Basada en la flexibilidad del ligando.
  • Basada en farmacóforo (3D necesaria).
  • Basado en ensamblados moleculares.
  • Basada en ligando (3D no necesario).
  • Basada en farmacóforo del ligando.
  • Búsqueda de ligandos con estructura similar.
  • Superposición de ligandos.
  • Proteína-fármaco a partir de una base de datos de cualquier tamaño.

6.- Librerías químicas.

  • Derivadas de las bases de datos.
  • Construcción propia.
  • Enumeración de Markush (molécula base con posiciones variables).
  • Peptídicas (péptidos con longitud de 3 a 7 aa) N- y C- libres o protegidos.

7.- Dinámica molecular.

  • Dinámica Molecular a partir de estructuras cristalográficas.
  • Dinámica Molecular forzada.
  • Simulación de condiciones reales: membranas, iones, solvente, pH, etc.
  • Simulación de estados de protonación/desprotonación.
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