La inflamación es uno de los procesos más comunes del cuerpo humano, mediante el cual el cuerpo responde a diferentes factores, endógenos o exógenos, protegiéndolo. Sin embargo, la inflamación también puede darse en situaciones no patogénicas como es el caso del envejecimiento, denominado como inmunosenescencia o inflammaging (del inglés inflammation + aging).

Qué es el inflammaging

El estrés y la exposición continua a diferentes elementos alergénicos producen un estado crónico de inflamación característica y asociada al envejecimiento. El inflammaging se caracteriza por ser una inflamación leve y sistémica de carácter crónico [1]. Tal es su importancia, que está considerado como la base de muchas enfermedades relacionadas con el envejecimiento como la demencia, la diabetes tipo 2 o la artritis [2]. El inflammaging (o inmunosenescencia) está producida por la acción de diferentes citoquinas como son las interleucinas IL-1 e IL-6, y linfocitos Th2 [3]. Sin embargo, los mecanismos que más influyen en el envejecimiento de la piel son los daños en el ADN de las células dérmicas y el aumento del estrés oxidativo, ambos procesos relacionados con el inflammaging. En este blog, ya comentamos los efectos del estrés sobre la piel y el envejecimiento temprano de la misma.

El estrés oxidativo en el inflammaging

El estrés oxidativo puede conducir a la activación de vías proinflamatorias en el cuerpo [4], que contribuyen a la patogénesis de muchas enfermedades relacionadas con la edad. Las células envejecidas tienen niveles elevados niveles de daño en el ADN dañado mediado por especies reactivas de oxígeno [5].

El estrés oxidativo producido como resultado de la inmunosenescencia, está vinculado a enfermedades cardiovasculares relacionadas con el envejecimiento. Mientras que el aumento de especies reactivas de oxígeno mitocondrial y el aumento de producción de citocinas proinflamatorias están implicados en enfermedades neurodegenerativas y en la formación de tumores [6].

El estrés oxidativo también influye en otras enfermedades relacionadas con el envejecimiento como son la artritis reumatoide y la diabetes. En el caso de la diabetes, aumentan los niveles de productos finales de glicación avanzada (AGEs), de igual modo que se produce durante el envejecimiento. Estos productos, al unirse a sus receptores (RAGE) producen una respuesta proinflamatoria que lleva a la senescencia celular. Por lo que los RAGE son considerados como receptores de reconocimiento de patrones, similar a los que regulan la inmunidad innata. Esta inmunidad juega un papel central en la inflamación y contribuye al envejecimiento [7].

Con el envejecimiento, aumenta la circulación de ligandos de los receptores RAGE, lo que produce un aumento en su expresión. Este aumento podría favorecer procesos proinflamatorios persistentes de bajo grado, que a su vez podrían impulsar una mayor expresión de RAGE. Este círculo vicioso progresivo de eventos coloca a RAGE firmemente en el centro de atención como actor clave en el inflammaging [8].

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Inflammaging en la piel

El envejecimiento de la piel se origina por dos tipos de procesos denominados envejecimiento intrínseco y extrínseco, y de los que cuales hablamos en el post anterior. En ambos casos se produce un aumento del estrés oxidativo e inflamación.

El aumento del estrés oxidativo produce la activación del sistema complementario, este sistema es parte del sistema inmune y se expresa en múltiples células de la piel como queratinocitos, fibroblastos y macrófagos. El aumento del estrés oxidativo activa la producción del complemento C3 en queratinocitos. Este, al unirse a su receptor, activa los macrófagos que se infiltran en la epidermis degradando la matriz extracelular y liberando mediadores proinflamatorios, lo que acaba causando inflamación crónica y daño en la dermis [9].

Además del daño en la dermis, el inflammaging es responsable de otra característica del envejecimiento como son las manchas en la piel. Ya que en la zona de las manchas se ha descubierto un aumento del número de melanocitos y de la respuesta inflamatoria comparada con la zona alrededor de las mismas [10].

Inflammaging en las neuronas

Las neuronas de la piel forman parte del sistema nervioso periférico, estas neuronas son las encargadas de detectar estímulos como el tacto o la temperatura y son las iniciadoras de los signos de disconformidad como el picor.

El sistema nervioso periférico posee una gran capacidad de regeneración, lo que permite la recuperación funcional de los axones de sus neuronas que se localizan a gran distancia de su soma. Esta capacidad va disminuyendo con la edad debido a que los macrófagos y las células de Schwann se vuelven menos efectivas en su función de reparación de los axones dañados como resultado del ambiente inflamatorio alrededor de los nervios. De hecho, el persistente estado inflamatorio que se produce durante el envejecimiento, reduce la eficacia en la regeneración de los nervios debido a la infiltración de macrófagos y una elevada expresión de marcadores proinflamatorios [11].

El uso de terapias antiinflamatorias, como el tratamiento con ácido acetilsalicílico, ha demostrado su eficacia disminuyendo la respuesta inflamatoria de los macrófagos y acelerando la recuperación de los nervios periféricos [11]. Lo que indica que la reducción del inflammaging podría ser una vía de desarrollo para futuras aplicaciones regenerativas.

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Cómo prevenir el inflammaging

Ejercicio físico

Practicar deporte tiene efectos antioxidantes en los tejidos, concretamente en el tejido adiposo, músculo esquelético, sistema inmune y el sistema cardiovascular [12]. Este efecto se produce gracias a la infiltración  de  macrófagos y a la liberación de citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias [13].

Antioxidantes

El uso de antioxidantes reduce directamente el estrés oxidativo protegiendo de los daños producidos por las especies reactivas de oxígeno. Estos antioxidantes están presentes en multitud de frutas y verduras como el resveratrol. Este antioxidante presente en frutas como las uvas,  disminuye las vías de la inflamación reguladas por NF-κβ y favorece  la  inhibición de citoquinas proinflamatorias como IL-1 e IL-6 [12]. A pesar de lo prometedor de estos resultados, se requiere aún un mayor número de estudios con evidencias estadísticamente significativas, para poder llegar a una recomendación precisa sobre el consumo de antioxidantes provenientes de la alimentación para la prevención del inflammaging.

Otras vías

Existen pocos estudios y cierta controversia al respecto del uso de fármacos para reducir los efectos del inflammaging:

  • Metformina: es un fármaco usado para el control de la diabetes cuyo uso puede inducir el metabolismo asociado con la  restricción  dietética, limitando así el desarrollo de enfermedades asociadas con el envejecimiento e inhibiendo la expresión de  genes  que  codifican  para  múltiples  citoquinas  proinflamatorias [12].
  • Estatinas: son fármacos que se usan para reducir los niveles de colesterol en sangre. Respecto al inflammaging, se ha observado una disminución de los niveles de IL-2 y TNF-α en sangre tras 8 semanas de tratamiento [14].

Sin embargo, el uso de metformina y estatinas para reducir el inflammaging no está suficientemente respaldado, por lo que se necesitan más estudios para evaluar diferentes estrategias farmacológicas para prevenir los efectos del inflammaging.

Referencias
  1. Fulop T, Witkowski JM, Olivieri F, Larbi A. The integration of inflammaging in age-related diseases. Semin Immunol. 2018 Dec;40:17-35.
  2. Fülöp T, Larbi A, Witkowski JM. Human Inflammaging. 2019;65(5):495-504.
  3. Alcalá-Pérez D., Cobos-Lladó DE., Jurado-Santa Cruz F. «Inflammaging»: envejecimiento inflamatorio. Rev Cent Dermatol Pascua (2018) Vol. 27, Núm. 3.
  4. Reuter S, Gupta SC, Chaturvedi MM, Aggarwal BB. Oxidative stress, inflammation, and cancer: how are they linked?. Free Radic Biol Med. 2010 Dec 1; 49(11):1603-16.
  5. Finkel T, Holbrook NJ. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing. Nature. 2000 Nov 9; 408(6809):239-47.
  6. Zuo L, Prather ER, Stetskiv M, Garrison DE, Meade JR, Peace TI, Zhou T. Inflammaging and Oxidative Stress in Human Diseases: From Molecular Mechanisms to Novel Treatments. Int J Mol Sci. 2019 Sep 10;20(18):4472.
  7. Teissier T, Boulanger É. The receptor for advanced glycation end-products (RAGE) is an important pattern recognition receptor (PRR) for inflammaging. Biogerontology. 2019 Jun;20(3):279-301.
  8. Frimat M, Teissier T, Boulanger E. Is RAGE the receptor for inflammaging? Aging (Albany NY). 2019 Sep 8;11(17):6620-6621.
  9. Zhuang Y, Lyga J. Inflammaging in skin and other tissues – the roles of complement system and macrophage. Inflamm Allergy Drug Targets. 2014;13(3):153-161.
  10. Noblesse, E.; Nizard, C.; Cario-Andre, M.; Lepreux, S.; Pain, C.; Schnebert, S.; Taieb, A.; Kurfurst, R. Skin ultrastructure in senile lentigo. Skin Pharmacol. Physiol., 2006, 19 (2), 95-100.
  11. Büttner R, Schulz A, Reuter M, Akula AK, Mindos T, Carlstedt A, Riecken LB, Baader SL, Bauer R, Morrison H. Inflammaging impairs peripheral nerve maintenance and regeneration. Aging Cell. 2018 Dec;17(6):e12833.
  12. Romero-Cabrera A, Amores-Hernández L. El envejecimiento oxidativo inflamatorio: una nueva teoría con implicaciones prácticas. 2016; 14: 591-599.
  13. Park, -M.,   Myers,   M.,   &   Vieira-Potter,   V.   J.   Adipose   tissue   inflammation   and   metabolic dysfunction: role of exercise. Missouri medicine, 111(1), 65-72.
  14. Navarrete-Reyes AP, Montaña-Álvarez M. Inflammaging. Envejecimiento de origen inflamatorio. Rev Invest Clin. 2009; 61: 327-336.

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