La autofagia es un mecanismo de reciclaje celular por el cual las células se autoconsumen para el mantenimiento de la energía celular, y así proteger los tejidos de las células que han sufrido daños tanto externos como endógenos.

En los últimos años el proceso de autofagia ha ido cobrando cada vez mayor interés debido a su papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis. Tanto es así que en 2016 se otorgó el premio Nobel Medicina y Fisiología en 2016 a Yoshinori Ohsumi por su descubrimiento de la autofagia en levaduras e identificar los genes esenciales relacionados con este proceso.

¿Cómo se produce la autofagia?

Existen tres tipos de autofagia según el mecanismo que siguen:

  • La macroautofagia comienza con la formación de vesículas intracelulares, a partir de parte de la membrana plasmática, que van a incluir orgánulos celulares que estén dañados. Posteriormente, estas vesículas, llamadas autofagosomas, se fusionan con lisosomas que contienen enzimas que degradan y eliminan el contenido vesicular.
  • La microautofagia se produce directamente en los lisosomas, llamados en esta ocasión autolisosomas, que se forman por la acumulación de estructuras de membrana que se invaginan directamente en los lisosomas donde se degradan.
  • Autofagia mediada por chaperonas en el que las proteínas a degradar son marcadas y, posteriormente, reconocidas por las chaperonas que las transportan a los lisosomas donde son degradadas.

El resultado de cualquiera de los tres tipos de autofagia es la degradación en moléculas más sencillas que sirven para otros procesos metabólicos. Así, la autofagia sirve como un sistema de reciclaje dinámico que produce nuevos bloques de construcción y energía para la renovación celular y la homeostasis [1].

La autofagia se puede inducir mediante el ayuno y otras formas de provocar estrés en el cuerpo. Ante periodos de ayuno, las células recuperan nutrientes mediante la autofagia para seguir funcionando. En concreto, las enzimas Ulk y Atg participan activamente en la vía de direccionamiento del citoplasma a la vacuola en condiciones ricas en nutrientes y cambia para inducir la autofagia en caso de inanición al formar un complejo iniciador de la autofagia con otras quinasas [2].

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Además de la eliminación de orgánulos deteriorados y proteínas agregadas, la autofagia promueve la senescencia celular y la presentación de antígenos en la superficie celular, protege contra la inestabilidad del genoma y previene la necrosis, lo que le otorga un papel clave en la prevención de enfermedades [3]. La autofagia resulta muy interesante en el mantenimiento de un órgano tan expuesto como es la piel. De hecho, los tres tipos de autofagia en la piel comienzan con la misma vía: la inhibición de mTORC1 que lleva a la activación y formación de los autofagosomas [4].

La autofagia en el envejecimiento de la piel

Tal y como vimos en un post anterior, el envejecimiento de la piel está determinado por diferentes factores tanto intrínsecos como extrínsecos. Durante este proceso la capacidad de regeneración de la piel disminuye, pierde elasticidad, grosor y aumenta la pigmentación. Muchos de estos procesos de envejecimiento están inducidos o incrementados por la presencia de moléculas y orgánulos dañados en el interior de las células, la eliminación de estos está regulado parcialmente por la autofagia [5]. De modo que la autofagia al mantener la homeostasis celular permite reducir o ralentizar los procesos de envejecimiento.

Queratinocitos:

El papel de la autofagia en queratinocitos se vio en un estudio en el que se suprimió la autofagia en queratinocitos epidérmicos. Al hacerlo se observó que esta no era esencial para el mantenimiento de la función barrera, ya que la epidermis formada por estos queratinocitos tenía un grosor normal y no perdía más agua transepidérmica [6].

Melanocitos:

La eliminación de la autofagia en melanocitos podría disminuir los cambios de pigmentación en la piel madura. En este sentido, la eliminación en melanocitos de la enzima Atg7 implicada en la autofagia, resultó en cambios de pigmentación de la piel dependientes de la edad y en el desarrollo de senescencia prematura [7].

Fibroblastos:

Gracias a la autofagia en fibroblastos es posible la eliminación de lipofuscina, una acumulación de proteínas modificadas mal plegadas y lípidos. La alteración de la autofagia en fibroblastos humanos senescentes podría estar ser relacionada con el depósito aberrante de lipofuscina, lo que produce irregularidades de pigmentación relacionadas con la edad [8].

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Protección contra el daño por radiación UV

La radiación ultravioleta del sol puede provocar daños en la piel que pueden llegar a ser irreversibles. Los rayos UV producen daños en el ADN que inducen una cascada de reparación de este e interrupción del ciclo celular. Durante este parón del ciclo, se produce el reconocimiento y reparación del ADN. Sin embargo, si este daño es irreparable, lleva a la muerte celular programada, llamada apoptosis. Las células de la piel que no han sufrido daño proliferan para reemplazar aquellas que han entrado en apoptosis, pero si el proceso de señalización de la proliferación es interrumpido, se puede producir la expansión de las células dañadas induciendo carcinogénesis.

Una de las principales señales es la molécula p53, factor de transcripción clave en la activación de la reparación del daño en el ADN. Además, induce la transcripción de activadores de la autofagia como son AMPK, TSC2, Sestrin 2 y Sestrin 2. La radiación UV B induce rápidamente la autofagia a través de la activación de AMPK para regular la reparación del daño en el ADN, esta activación de la autofagia previene la acumulación de daño oxidativo celular inducido por los rayos UV al regular la apoptosis, la reparación del daño del ADN, la eliminación de lípidos oxidados y otras respuestas al daño oxidativo [9].

Rol de la autofagia en la función barrera

La principal función de la piel es producir una capa protectora semipermeable. Esta capa está compuesta por diferentes moléculas en diferentes estratos. De este modo, la capa más externa se conoce como estrato corneo y protege de la pérdida de agua transepidérmica, así como evitar que compuestos del exterior penetren en la dermis [10].

Además de los queratinocitos, la piel está compuesta por otros tipos celulares como células de Langerhans, dendríticas, melanocitos y células de Merkel en la epidermis. Fibroblastos, células endoteliales, células inmunitarias y neuronas en la dermis y adipocitos, nervios y vasos sanguíneos en la hipodermis. La autofagia es necesaria para el mantenimiento de las actividades fisiológicas de todas estas células y la integridad de la piel, lo que ayuda a mantener la homeostasis de la piel y su función barrera [11].

Enfermedades de la piel y autofagia

Infecciones de la piel

La autofagia podría ayudar en procesos de infecciones víricas y otras infecciones intracelulares, como ocurre en las dermatosis infecciosas producidas por el virus de Epstein-Barr o por bacterias como las del género Streptococcus y Mycobacterium, en las que se degradan las partículas infecciosas [12].

Psoriasis

La autofagia también se ha identificado en otras enfermedades de la piel como la psoriasis. De este modo, un estudio genético ha resaltado que un polimorfismo del gen Atg16L1 contribuye al riesgo de desarrollar psoriasis. La proteína codificada por el gen Atg16L1 es esencial en procesos de autofagia ya que regula la excesiva producción de citoquinas que resulta en la inflamación crónica y daño tisular [13].

Melanomas

Finalmente, la autofagia también podría estar implicada en algunos casos de cáncer de piel como el melanoma. Los melanomas se producen por la transformación de los melanocitos en células cancerosas y durante este proceso la autofagia se reduce en comparación con los melanocitos sanos [14]. Sin embargo, una vez establecido el melanoma, la actividad autofágica vuelve a aumentar permitiendo a las células tumorales sobrevivir en un microentorno estresante [15].

Conclusiones

La autofagia juega un doble papel en la piel; por un lado, es esencial para el mantenimiento de su homeostasis, pero por otro, su deficiencia promueve la progresión del cáncer al aumentar el estrés oxidativo y acumulación de daño en el ADN.

Así, el tratamiento de la autofagia podría mejorar la calidad de la piel, pero se requieren aún nuevas investigaciones que determinen el papel de la autofagia en cada proceso de la piel y sus componentes.

Referencias

  1. Mizushima, N., & Komatsu, M. (2011). Autophagy: renovation of cells and tissues. Cell, 147(4), 728–741.
  2. Shang, L., Chen, S., Du, F., Li, S., Zhao, L., & Wang, X. (2011). Nutrient starvation elicits an acute autophagic response mediated by Ulk1 dephosphorylation and its subsequent dissociation from AMPK. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 108(12), 4788–4793.
  3. Glick, D., Barth, S., & Macleod, K. F. (2010). Autophagy: cellular and molecular mechanisms. The Journal of pathology, 221(1), 3–12.
  4. Jeong, D., Qomaladewi, N. P., Lee, J., Park, S. H., & Cho, J. Y. (2020). The Role of Autophagy in Skin Fibroblasts, Keratinocytes, Melanocytes, and Epidermal Stem Cells. The Journal of investigative dermatology, 140(9), 1691–1697.
  5. Eckhart L, Tschachler E and Gruber F (2019) Autophagic Control of Skin Aging. Front. Cell Dev. Biol. 7:143.
  6. Rossiter, H., König, U., Barresi, C., Buchberger, M., Ghannadan, M., Zhang, C. F., Mlitz, V., Gmeiner, R., Sukseree, S., Födinger, D., Eckhart, L., & Tschachler, E. (2013). Epidermal keratinocytes form a functional skin barrier in the absence of Atg7 dependent autophagy. Journal of dermatological science, 71(1), 67–75.
  7. Zhang, C. F., Gruber, F., Ni, C., Mildner, M., Koenig, U., Karner, S., Barresi, C., Rossiter, H., Narzt, M. S., Nagelreiter, I. M., Larue, L., Tobin, D. J., Eckhart, L., & Tschachler, E. (2015). Suppression of autophagy dysregulates the antioxidant response and causes premature senescence of melanocytes. The Journal of investigative dermatology, 135(5), 1348–1357.
  8. Ott, C., König, J., Höhn, A., Jung, T., & Grune, T. (2016). Macroautophagy is impaired in old murine brain tissue as well as in senescent human fibroblasts. Redox biology, 10, 266–273.
  9. Sample, A., & He, Y. Y. (2017). Autophagy in UV Damage Response. Photochemistry and photobiology, 93(4), 943–955.
  10. van Smeden, J., & Bouwstra, J. A. (2016). Stratum Corneum Lipids: Their Role for the Skin Barrier Function in Healthy Subjects and Atopic Dermatitis Patients. Current problems in dermatology, 49, 8–26.
  11. Sil, P., Wong, S. W., & Martinez, J. (2018). More Than Skin Deep: Autophagy Is Vital for Skin Barrier Function. Frontiers in immunology, 9, 1376.
  12. Guo, Y., Zhang, X., Wu, T., Hu, X., Su, J., & Chen, X. (2019). Autophagy in Skin Diseases. Dermatology (Basel, Switzerland), 235(5), 380–389.
  13. Douroudis K, Kingo K, Traks T, Reimann E, Raud K, Rätsep R, et al. Polymorphisms in the ATG16L1 gene are associated with psoriasis vulgaris. Acta Derm Venereol. 2012 Jan; 92(1): 85–7.
  14. Liu H, He Z, von Rütte T, Yousefi S, Hunger RE, Simon HU. Down-regulation of autophagy- related protein 5 (ATG5) contributes to the pathogenesis of early-stage cutaneous melanoma. Sci Transl Med. 2013 Sep; 5(202): 202ra123.
  15. Hara Y, Nakamura M. Overexpression of autophagy-related beclin-1 in advanced malignant melanoma and its low expression in melanoma-in-situ. Eur J Dermatol. 2012 Jan-Feb; 22(1): 128–9.

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